論文解説
オンライン版初出：2020年12月15日
COVID-19ワクチンは鼻からのSARS-CoV-2感染と無症候性感染を予防しないかもしれない
概要
現在のCOVID-19ワクチン候補は注射により投与され、IgG反応を生じさせ、ウイルス血症とCOVID-19症候群を予防するように設計されている。しかし、一般に全身性の呼吸器ワクチンでは、気道内でのウイルスの複製と排出に対する防御は限定的である。なぜなら、これには局所粘膜分泌性IgA反応が必要だからである。実際、アデノウイルスワクチンやmRNAワクチンの前臨床研究では、COVID-19を予防したにもかかわらず、鼻腔ぬぐい液中にウイルスが残存していることが示された。このことは、全身的にワクチン接種を受けた患者は、無症状ではあるが、それでも感染し、上気道から生きたウイルスを感染させる可能性があることを示唆している。COVID-19は呼吸器の飛沫やエアロゾルを介して伝播することが知られている。さらに、多くの診療および外科的鼻内処置がエアロゾルを発生させるという重要な証拠が示されている。全身性ワクチン接種後の粘膜免疫に関するさらなる知見が得られるまで、耳鼻咽喉科医療従事者は、ワクチン有効性が微妙な患者や免疫力が低下している患者、あるいはワクチン接種を延期している患者のうち、持続的に脆弱な患者の割合を保護するために、ウイルス伝播に対する予防措置を維持すべきである。
COVID-19ワクチンの進歩のペースは前例がなく、前臨床試験および臨床試験において160以上のプログラムが実施されている。第3相試験を完了した主要候補の臨床成果指標は、現在のところ安全性とCOVID-19症候群の予防に重点が置かれている。しかし、初期の有効性データが入手可能になるにつれ、これらの全身性ワクチンが「伝播阻止」、すなわち局所的なSARS-CoV-2感染や上気道内での排出を阻止することができるかどうかに注目が集まっている。
ウイルスワクチンは、ワクチン特異的なメモリーCD4+ Tヘルパー1細胞やCD8+ T細胞による細胞性免疫を産生しますが、注射ワクチン（例えば全身性）が呼吸器感染症を予防する主なメカニズムは、ワクチン特異的血清IgGによる体液性免疫の発達です。粘膜一次標的細胞内でのウイルス複製を効果的に防ぐには、分泌型IgA（SIgA）の十分な局所産生が必要であり、そのためには一般に粘膜経路でのワクチン接種が必要である。例えば、不活化ポリオの注射ワクチンと経口ポリオワクチンは、ともに神経学的後遺症を予防する全身性抗体を産生するが、経口ポリオワクチンは、ポリオウイルスが侵入しやすい腸管粘膜内で局所的なSIgA反応を産生する点ではるかに優れている2。同様に、経鼻インフルエンザワクチンFluMistは、気道SIgAをより多く産生する一方で、注射ワクチンと同等の総合的有効性を示すことが示されている3。
粘膜ワクチン接種と全身ワクチン接種の間の免疫反応の乖離は、ヒトの粘膜表面には、主に粘膜関連リンパ組織から構成される局所的免疫系が存在し、この組織が体内の全免疫細胞の80%に寄与しているという事実に由来する。高度に不均一で汚染された環境の中で活動することから、粘膜関連リンパ組織は高度にコンパートメント化され、ある程度まで全身免疫系とは独立して機能する傾向がある。その結果、局所抗原に暴露された後、活性化された粘膜由来のB細胞やT細胞は、免疫細胞や粘膜特異的レセプターとの相互作用を通してのみ、発生した粘膜に選択的に移入することができる。このような粘膜免疫応答の部位特異性は、鼻呼吸器粘膜局所免疫に対する全身性ワクチン接種の有効性を著しく阻害する。
これらの懸念は、特に鼻の嗅上皮がSARS-CoV-2の初期感染部位であることを示す複数の研究に照らして増幅される。嗅覚上皮感染は嗅覚と味覚の障害として現れることが多く、軽症のCOVID-19症例ではこれが唯一の症状かもしれない。分子生物学的および免疫組織化学的研究により、SARS-CoV-2侵入タンパク質であるACE2の発現レベルが、呼吸器上皮よりも嗅覚上皮細胞の方が有意に高いことが証明されている4。嗅覚上皮の免疫システムは不完全にしか解明されていないが、この一次神経組織もまた比較的免疫特権的であり、したがって他の気道粘膜表面よりも全身性ワクチン接種に対する反応からさらに離れている可能性が考えられる。全身の体液性免疫による防御を受けずに、鼻気道に侵入したSARS-CoV-2はそこで感染・増殖し、未知の期間無症候性に感染性ウイルスを排出する可能性がある。
このような粘膜免疫の特異的な特徴は、現在の第一世代COVID-19ワクチンにとって非常に重要である。ジョンソン・エンド・ジョンソンの有力候補のひとつは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を発現させるAd26ベクター（アデノウイルス血清型26）ベースのワクチンである。この戦略は、前臨床の非ヒト霊長類モデル（NHP）において、1回の注射で気管支肺胞洗浄液サンプル内に強固な中和抗体を示した。これらの結果は、強固な全身的有効性をもたらすと解釈されたが、鼻腔スワブサンプル内では低レベルのウイルスが検出されるものもあった。同様に、Moderna mRNA-1273ワクチンのNHPモデルでは、SARS-CoV-2チャレンジ後、数名の参加者の鼻腔スワブで、気管支肺胞洗浄サンプルを上回るウイルスRNAが検出された6。
COVID-19による効果的な予防にもかかわらず鼻腔内ウイルス力価が上昇したという知見は、ワクチン接種患者からの持続感染の可能性について重要な意味を持つ。疾病対策予防センターと世界保健機関は、疫学的データの優位性に基づき、SARS-CoV-2が呼吸飛沫や空気中のエアロゾルを介して無症状の人から伝播する可能性があることを認めている。耳鼻咽喉科の観点からは、軟性・硬性経鼻内視鏡検査、鼻のデブリードマン、鼻内手術がエアロゾルの大量発生に関連する可能性があることが、複数の研究によって証明されている7-10。これらの結果は、外来耳鼻咽喉科クリニックを一変させ、院内感染を予防するために、N95の使用と長時間の安静が複数の社会的ガイドラインで推奨されている。ワクチン接種が普及すればこのような制約が緩和されると思いたいところだが、前臨床試験で得られたNHPの知見は、それが時期尚早である可能性を示唆している。
COVID-19の第一世代ワクチンが配布され、研究されるにつれて、COVID-19感染予防の全身的有効性の程度と期間についてよりよく理解できるようになるだろう。しかし、ウイルス力価のエンドポイントがワクチン臨床試験に組み込まれるか、あるいは粘膜ワクチンが開発されるまでは、全身ワクチンを接種した人から無症候性の鼻腔ウイルスが排出される可能性を考慮すべきである。ワクチンの有効性が十分でないこと、接種をためらう人が多いこと、免疫動態が衰えていることを考慮すると、COVID-19に対して脆弱な患者集団が常に相当数存在することは明らかである。間近に迫ったCOVID-19ワクチン接種プログラムの普及を熱狂的に歓迎しながらも、耳鼻咽喉科医としては、当面の間、診療所での無症候性SARS-CoV-2感染に警戒し続けなければならない。
開示事項
競合利益： ベンジャミン・S・ブライエは、オリンパス、メドトロニック、カール・ストルツ、シノプシス、バクスター、インキメディカル、3Dマトリックスとコンサルタント関係にあり、Theime社からロイヤルティを受け取っている。細胞膜ポンプの調節による副鼻腔炎の治療」（Massachusetts Eye and Ear Infirmaryに譲渡された米国非仮特許）、「慢性鼻副鼻腔炎の治療のためのシスタチンの阻害」（米国非仮特許）、「医薬剤の送達方法」（US 13/561,998）の特許を保有。アンドリュー・P・レーンはサノフィ・レジェネロンの諮問委員を務めている。
https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/0194599820982633